Adjuvansi u vakcinama

Mala priča o adjuvansima i aluminiju iz grupe Cijepljenje / vakcinacija.

Ljudsko tijelo je ocean molekula, skup velikog broja vrsta, uronjeno u svemir drugih molekula i drugih živih bića. Jeste li se ikada upitali kako u toj šumi molekula tijelo zna protiv kojih treba stvoriti obrambenu reakciju? Tek kad razumijemo tu priču, shvatit ćemo zašto postoje adjuvanti (adjuvansi).

Naš organizam ima sposobnost prepoznati stranu tvar. Svaka strana tvar ima barem potencijal da protiv nje stvorimo imunološki odgovor, no takva strategija imunološkog odgovora ne bi bila pametna jer bismo napadali sve, čak i hranu koju jedemo. Druga je strategija napad na mikroorganizme. Posjedujemo receptore kojima prepoznajemo drevne molekule virusa, bakterija i gljivica. Ti se receptori zovu Toll like receptori. Lipopolisaharid nekih bakterija, fragmenti DNK virusa, glukan iz kvasnica, sve su to molekule koje naši Toll-like receptori prepoznaju i signaliziraju tijelu da smo došli u kontakt s potencijalno opasnim mikroorganizmima. Ipak, znatan dio mikroorganizama u nama i oko nas je bezopasan, a oni u našem mikrobiomu (flori) su nam iznimno korisni. Stoga je naš organizam evolucijski razvio i treći važni nivo odlučivanja prije nego krene u bitku. To je - oštećenje. Oštećenje na nivou grupe stanica ili tkiva i organa dat će signal organizmu da je određeni mikroorganizam doista agresor. Ove igre svojeg i tuđeg, prepoznavanja drevnih molekula mikroba te znak opasnosti bit će poticaj da tijelo stvori obranu.

Čestitam, upoznali ste temelje imunologije infekcija, a za detalje treba velika knjiga, mnoge su i napisane. No, kakve to veze ima s cjepivima? Zašto neka cjepiva sadrže adjuvanse a neka ne? Tipično, virusna cjepiva protiv ospica (morbila), rubeole, zaušnjaka (parotitisa) i vodenih kozica (varičela) ne sadrže adjuvanse jer im oni nisu potrebni. Ta cjepiva čine živi atenuirani (oslabljeni) virusi koji će tijelu dati sve što je potrebno za pokretanje imunološke reakcije. Strane su tvari, ali ih tijelo prepoznaje kao infektivne čestice jer su cijeli virusi i stvaraju signale opasnosti jer ih organizam „procesira“ kao i sve druge viruse. Započet će se imunološka reakcija bez da nastane bolest koju uzrokuju divlji tipovi virusa. O atenuiranju ćemo detaljnije naučiti u jednom od budućih članaka.

Zašto onda cjepivo protiv, primjerice, hepatitisa B zahtijeva adjuvans? Kako nismo uspješno atenuirali virus hepatitisa B a koji bi bio bezopasan, znanstvenici su stvorili rekombinantni protein, površinski antigen. Gen tog virusnog proteina ubacili smo u bezazleni kvasac, a on nam je poslužio kao živa „tvornica“ koja ga proizvodi. Nakon pročišćavanja, taj protein je topivu u vodi i kada bi se dao u obliku injekcije, nedostajao bi mu i dodatni „signal“ cijelog virusa te signali opasnosti. Zbog toga ga moramo vezati na adjuvans kako bismo započeli kaskadu imunološke reakcije. Vrlu sličnu priču naći ćemo i kod cjepiva protiv humanog papiloma virusa (HPV-a) koje je također rekombinantni protein, drugim riječima tek je jedan protein virusa a ne cijeli virus. Toksoidi difterije i tetanusa, te proteini bakterije pertusisa dijele sličnu sudbinu – oni sami ne bi izazvali dovoljno snažnu imunološku reakciju bez obzira što su sami toksini iznimno opasni po naš organizam. Prisjetimo se kako kod infekcija tetanusom, difterijom i bakterijom Bordetella pertusis nije problem sama infekcija već doslovce trovanje proteinima – toksinima tih bakterija.

Što koristimo kao najčešći i ljudima najpoznatiji adjuvans? To su aluminijevi spojevi i oko njih postoji i najviše zabrinutosti. Naučimo najprije što to aluminijevi spojevi rade i koji su. Prva upotreba aluminijevih spojeva kao adjuvansa seže u dvadesete godine dvadesetog stoljeća. Prvo smo koristili aluminij-kalij-sulfat ali je on vrlo brzo zamijenjen s aluminij hidroksidom i aluminij fosfatom. Ovi spojevi - adjuvansi zadržali su se u primjeni sve do danas i nalaze se u kliničkoj primjeni već sedamdeset godina. Oba spoja aluminija imaju svojstvo adsorpcije, vezanja tvari poput proteina na svoju površinu. To je svojstvo esencijalno za poticanje imunološke reakcije. Ovi spojevi nisu topljivi u vodi već postoje kao vrlo fine suspenzije koje su jednoliko raspršene u cjepivu, to je također vrlo bitno kako bi ukupna doza bila raspoređena u volumenu i kako ne bi došlo do grešaka u doziranju tijekom davanja injekcije.

Adsorpcija će spriječiti potencijalni gubitak dragocjenih proteina koji započinju imunološku reakciju ali i omogućiti da ih imunološke stanice „progutaju“. Te specijalizirane imunološke stanice zovemo antigen prezentirajuće stanice i one procesiraju tvari cjepiva i bitne su u odluci prvih koraka imunološke obrane. Aluminijevi spojevi lokalno podižu glasnike opasnosti koji su presudni da potaknu imunološki sustav na stvaranje obrane (imunosti). Ti glasnici nisu tvari iz cjepiva, već su tvari iz naših vlastitih stanica – energijom bogati spoj ATP, protein toplinskog stresa 70 (HSP-70) te urat (mokraćna kiselina) – sve su to naše molekule koje aluminijevi spojevi mobiliziraju kako bi tijelo odlučilo da pokrene kaskadu imunološke obrane. Oni se mobiliziraju na mjestu davanja injekcije a ne na nivou cijelog tijela. Činjenica da su proteini cjepiva adsorbirani (vezani) na aluminijeve spojeve daje nam dodatnu razinu sigurnosti – oni će potaknuti obranu baš protiv njih, a ne nasumičnih proteina koje bi aluminijevi spojevi slučajno vezali. Oni samo služe da pokrenu, njihov učinak već vrlo brzo neće biti niti potreban. Takva cjepiva davat će se uglavnom intramuskularno, u mišić a ne u krvotok (venu). To je bitno, jer će se reakcija započeti lokalno uz polagano otpuštanje proteina iz cjepiva i aluminijevih spojeva.

Uloga aluminijevih spojeva, hidroksida ili fosfata, vrlo je jasna u kontekstu potrebe započinjanja imunoloških reakcija i efikasne imunizacije nekih cjepiva. No, istovremeno se javlja strah njegovih neželjenih učinaka. Nije to ništa novo, strah od aluminija javio se davno prije u strahu od aluminijskih lonaca za kuhanje koji su „izazivali Alzheimerovu bolest“. Mnogi od vas koji to čitaju niti se ne sjećaju tog medijski potaknutog straha koji se kasnije pokazao netočnim. Postoji strah kako je aluminij „teški metal“ što nije. Postoji strah kako je snažan neurotoksin, što u dozi koja se dobiva cijepljenjem jednostavno nije istina. U doba dr. Googlea problem je u običnom pretraživanju pojmova. Primjerice, kod za pojmove pretraživanja toksičnosti aluminija izaći će radovi o otrovnosti aluminijevog fosfida gdje je otrovan fosfid a ne sam aluminij. No, krenimo od početka.

Aluminij je relativno široko rasprostranjen element u našem okolišu. Odrasla osoba kroz hranu i vodu može unijeti nekoliko desetaka miligrama aluminija dnevno. Europska farmakopeja striktno navodi kako aluminija u cjepivu ne smije bit više od 1,25mg po dozi, s time što današnja cjepiva tipično sadrže manje aluminija. Hexacima cjepivo, primjerice, sadrži do 0,6mg aluminija. Dio aluminija, na žalost, udišemo u gradskom onečišćenom zraku. Možemo li uspoređivati unos hranom i vodom, udisanjem i injekcijom? Možemo. Tipično hranom i vodom unosimo puno aluminija svaki dan, ali je njegova bioraspoloživost odnosno apsorpcija niska. Oko 0,1-0,3% aluminija apsorbira se iz hrane i vode. Apsorpcija kroz pluća je paradoksalno veća, čak do 2%. Apsorpcija putem injekcije, logično, je 100%. Zvuči dramatično ali nije. Kada usporedimo relativno visok unos hranom, nisku bioraspoloživost te niski unos cjepivom i visoku bioraspoloživost, prosječne brojke zvuče ovako. U prvih šest godina života prosječno ćemo cjepivom ćemo dobiti 0,07-0,4 µg/kg dnevno. Ovdje je računato davanje čak 20 cjepiva koje sadrže aluminijeve spojeve u tih šest godina. U isto vrijeme hranom, vodom i zrakom ćemo unijeti 0,092-0,512 µg/kg dnevno. Cjepivom ćemo dobiti veću dozu skokovito odnosno samo nekoliko puta s velikim pauzama, a hranom i vodom kontinuirano svaki dan. Ima li tu razlike u rizicima? Ne.

U ovu jednadžbu uračunata je prosječna prehrana. Aluminijevi antacidi – lijekovi, debelo prelaze ove razine i za stotinjak puta, no oni se uglavnom ne koriste kod djece i čak i oni, osim u rijetkim situacijama, ne predstavljaju izvor toksičnosti aluminija. Posebni dodaci, poput uzimanja gline, zeolita i drugih alumosilikata, spojeva aluminija, silicija i kisika, povećavaju razinu aluminija u krvi premda ih, paradoksalno, ljudi uzimaju za „detoks metala“. Francuski istraživači istraživali su ovaj fenomen potpuno van konteksta cjepiva, uspoređujući u Gvajani aluminij u urinu žena koje konzumiraju alumosilikate iz zemlje poput gline. Skupina koja nije uzimala alumosilikate prosječno je izlučivala urinom 12 µg/litri, a ona koja je uzimala izlučivala je prosječno 96 µg/litri. Što je potpuno logično – bubrezi su organ izlučivanja aluminija.

Aluminij se u organizmu raspodjeljuje po raznim tkivima, no njegov suvišak se kontinuirano izlučuje bubrezima. Premda postoji strah od negativnog učinka aluminija na mozak, treba znati da aluminij slabo ulazi u mozak i nije organ u kojem se nakuplja više no u drugim tkivima. Mozak ima i mehanizam aktivnog transporta aluminija nazad u krv kojim ga eliminira iz vlastitog tkiva. Jedini organ u kojem se aluminij nalazi u većoj koncentraciji je kost, gdje ga se nađe čak stotinjak puta više nego u mozgu. I neki drugi metali pokazuju takvo svojstvo i to nije unikatno za aluminij. Na taj način i kosti služe kao zaštitnik ostalih organa bez da same stradaju od njega. Opisani otrovni učinci aluminija na mozak i cijelo tijelo pojavljuju se u velikim dozama i s drugačijim aluminijevim spojevima, a kronični problemi mogu se javiti kod pacijenata na dijalizi te kod nekontroliranog korištenja aluminijevih spojeva kao antacida, lijekova koji smanjuju kiselost želuca.

Aluminij je popularna tema i izvor straha kod primjene cjepiva. Neke znanstvene publikacije koje su korištene u kontekstu straha su bile povučene zbog, doslovce, lažiranja, no o temi etike treba raspraviti u posebnom članku.

Treba imati jednu stvar na umu. Aluminij nije esencijalni element kao magnezij ili kalcij, ali nije niti stranac u nama. Unosimo ga hranom od kad postojimo kao vrsta jer se nalazi u našem okolišu. Premda ga se tek mali dio apsorbira, naše je tijelo neprestano i svaki dan njemu izloženo i razvilo je mehanizme njegovog uklanjanja. Doze u hrani, vodi i cjepivima daleko su od toksičnih doza.

#Vakcine